Figlio naturale, poi legittimato, di Giuliano de' Medici crebbe alla corte dello zio Lorenzo il Magnifico. Nominato arcivescovo di Firenze e successivamente cardinale da papa Leone X, suo cugino, nel 1517 ottenne la carica di cancelliere dello Stato pontificio e svolse importanti missioni anche durante il papato di Adriano VI.

Eletto papa dopo un conclave durato cinquanta giorni, Clemente VII dovette affrontare uno dei periodi più difficili della storia della Chiesa. Mentre la guerra tra Francia e Spagna imperversava in tutta Europa, le dottrine di Lutero e di Zwingli avevano ormai pervaso l'Europa settentrionale, allontanando intere popolazioni dal Cattolicesimo. L'Anno Santo 1525 fu quindi un anno di guerre e di lotte, funestato tra l'altro dal martirio del gran cancelliere Tommaso Moro e del missionario domenicano Vincenzo Della Valle, oltre che dalla morte di alcuni pellegrini rimasti senza nome.

Il 6 maggio 1527, Roma fu messa a sacco dalle truppe imperiali e Clemente fu costretto a un esilio forzato. Tornato a Roma nell'ottobre 1528, il papa ritrovò la sua città ridotta a un "cadavere a brandelli".

Durante il suo pontificato, Clemente dovette inoltre affrontare la questione del divorzio tra Enrico VIII e Caterina d'Aragona. Dopo varie incertezze, il papa decise di non riconoscere il divorzio e il successivo matrimonio del re d'Inghilterra, aprendo così l'ormai inevitabile scisma tra la Chiesa di Roma e la Chiesa inglese.

Uomo colto, chiamò alla sua corte uomini di lettere, tra cui Francesco Guicciardini e Niccolò Machiavelli, e artisti, come il Cellini, Raffaello e Michelangelo. Fu proprio Clemete VII a commissionare a quest'ultimo l'imponente Giudizio universale della Cappella Sistina.

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