Nato a Roma il 7 maggio 1574, ottenuto il dottorato in giurisprudenza presso il Collegio Romano, iniziò la sua cariera giuridica nella curia. Giudice della sacra Rota tra il 1604 e il 1621, nunzio a Napoli e successivamente in Spagna, fu nominato cardinale nel 1629.

Fu eletto pontefice all'età di settant'anni, dopo un conclave durato trentasette giorni; la corte francese si oppose a questa elezione, ma il veto del cardinal Mazzarino giunse troppo tardi.
Dopo la firma della pace di Westfalia, che metteva fine alla Guerra dei trent'anni, Innocenzo X condannò, con il breve Zelus Domus Dei, le disposizioni in base alle quali l'imperatore Ferdinando III e l'elettore Massimiliano I di Baviera concedevano ai protestanti il pieno diritto di professare la loro fede; tali clausole avevano come immediata conseguenza per la Chiesa cattolica la perdita definitiva di tutti i vescovadi della Germania settentrionale e centrale, nonché di numerosi monasteri e conventi. La protesta, se pur fondata, venne completamente ignorata e non ebbe alcun effetto.

Nel 1650 Innocenzo X celebrò il quattordicesimo Giubileo della storia della Chiesa e fu prorpio per quella occasione che fece restaurare in modo radicale la basilica di San Giovanni in Laterano, affidando questa grande impresa al Borromini.

Il pontefice dovette inoltre intervenire nella grave questione del giansenismo e, a tal fine, istituì una commissione il cui compito era esaminare cinque proposizioni tratte dal libro di Giansenio, l'Augustinus; egli stesso partecipò a numerose sessioni. Il 31 maggio 1653, con la bolla Cum occasione, le proposizioni furono condannate come eretiche, ma ciò non fu sufficiente a porre fine alla questione giansenista che proprio in quegli anni trovò un valido difensore in Blaise Pascal, insigne matematico e filosofo.

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